Гормон росту і старіння

1. Функції гормону росту
2. ГР і ІФР-1: мутації, які роблять життя довшим
3. Механізми, що зв'язують порушення в сигнальної ланцюга гормону росту і високу тривалість життя
4. Роль ГР в умовах обмеженого харчування
5. Гормон росту і старіння людини
6. висновок
7. Список літератури

DOI: 10.18508 / endo2087

Автори: К.В. Раскіна1, Ю.Є. Потешкін2

Інформація про авторів: 1Первий МГМУ ім. І.М. Сеченова, Клініка ендокринології, 119435, Росія, Москва, Погодинская вул. 1-1. [email protected] , 2ООО «Актуальна медицина», 129515, Росія, Москва, вул. Академіка Корольова, д. 13-1-IV / 1. [email protected] .

Authors: KV Raskina1, YE Poteshkin2

Authors affiliation: 1 IM Sechenov First MSMU, Department of endocrinology, 119435, Pogodinskaya str. 1-1, Moscow, Russia. [email protected] , 2LLC "Relevant medicine", 129515, Akademika Koroleva Str. 13-1-IV / 1, Moscow, Russia. [email protected] .

Abstract:

Growth hormone (GH) affects linear growth and metabolism, as well as aging and longevity. Evolutional selection in favor of big and strong individuals capable of early breeding may have negative consequences for these individuals in postreproductive period. Increased life expectancy of various animals on the background of GH-deficiency or resistance was proven in a variety of experiments. The effects of increased GH-secretion are partly reminiscent of aging: hypersecretion of GH by the pituitary gland is associated with an increased risk of various diseases and reduction in life expectancy. This review presents current information on the relationship of growth hormone activity and the rate of aging in mammals.

• Гормон росту (ГР) впливає на лінійний ріст, метаболізм, а також старіння і тривалість життя.
• Миші з недоліком ГР або рецепторів до нього старіють повільніше завдяки кращій роботі сигнальної ланцюга інсуліну і підвищеної стійкості до стресу.
• Еволюційний відбір на користь великих сильних особин, здатних до раннього розмноження може обернутися негативними наслідками для цих особин в пострепродуктивном періоді.
• В даному огляді представлені сучасні відомості про взаємозв'язок активності гормону росту і швидкості старіння у ссавців.

Функції гормону росту

• Гормон росту - білковий гормон, що секретується передньою долею гіпофіза.
• Гормон росту отримав свою назву на честь своєї найбільш «помітною» функції - впливу на довжину тіла. Однак ГР має цілу низку важливих функцій і впливає на метаболізм у всіх тканинах організму як безпосередньо, так і через посередників, якими є фактори росту.
  • У ссавців головним посередником ГР є інсуліноподібний фактор росту-1 (ІФР-1).
• Дослідження, проведені в останні 15 років, показали: гормон росту впливає на процес старіння і тривалість життя. І, що найдивніше, негативно.
  • Мутантні миші з ГР-дефіцитом або резистентністю живуть довше за своїх «нормальних» родичів на 50% і більше.
  • Порушення передачі сигналу від ІФР-1 також збільшує тривалість життя гризунів, в той час як трансгенні миші з надлишком ГР і ІФР-1 живуть значно менше.
  • Аналогічний ефект спостерігається у всіх ссавців.
• Таким чином, можна прийти до висновку, що фізіологічні ефекти ГР «дорого обходяться» з точки зору тривалості життя.
  • Теорія антагоністичної плейотопіі передбачає, що гени і фенотипічні ознаки, що негативно впливають на виживаність в пострепродуктивном періоді, не знищуються при природному відборі, якщо вони дають еволюційну перевагу на більш ранніх етапах життя.

ГР і ІФР-1: мутації, які роблять життя довшим

• За останні 4 роки було виявлено широкий спектр мутацій, пов'язаних з ГР, які збільшують тривалість життя мишей:
  • зниження кількості вільного ІФР-1 і його посередників,
  • зниження числа субстратів інсулінового рецептора - 1 і 2 (СИР-1,2) і посередників інсуліну,
  • дефіцит соматолиберина,
  • припинення виробництва S6-кінази, що приводить до зменшення кількості білків mTOR (раніше було показано, що застосування рапаміціна, інгібітору mTOR, збільшує тривалість життя у мишей).
• Мутації, що зачіпають «нижні ланки» осі впливу ГР (ІФР-1, рецептор ІФР-1, посередники ІФР-1 і інсуліну і т.д.) слабкіше впливали на тривалість життя, ніж порушення, безпосередньо стосувалися синтезу і функцій самого ГР.
• Деякі мутації ІФР-1 збільшували тривалість життя тільки у самок. Це було підтверджено в дослідах на мишах і собаках.
• Вироблення ІФР-1 в деяких органах не залежить від ГР, тому виключення впливу ГР не перешкоджає роботі ІФР-1 в мозку і серці, але знижує його концентрацію в циркулюючої крові, таким чином захищаючи тварин від раку.
  • Генетична супрессия ІФР-1 або рецептора до ІФР-1 перешкоджає здійсненню функції ІФР-1 у всьому організмі.
• Один з можливих механізмів впливу ГР на тривалість життя - це регуляція чутливості до інсуліну.
  • ГР є контрінсулярнихгормонів і збільшує інсулінорезистентність
  • ІФР-1 підвищує чутливість тканин до інсуліну.
• Очікувана позитивна кореляція між кількістю циркулюючого ІФР-1 і розміром тіла дорослої особини спостерігалася - однак, тільки всередині виду. При порівняльному аналізі 36 різних видів тварин, від мишей до полярних ведмедів, було встановлено, що рівень ІФР-1 у більших видів нижче, ніж у дрібних.
  • Ці відомості можуть мати велике значення для пояснення того факту, що тривалість життя збільшується обернено пропорційно розміру тіла тварин всередині одного виду, але більші види тварин зазвичай живуть довше.

Механізми, що зв'язують порушення в сигнальної ланцюга гормону росту і високу тривалість життя

• Збільшення чутливості до інсуліну
  • У мишей без рецептора до ГР (РГР) при інсулінової навантаженні збільшувалася кількість рецепторів до інсуліну в печінці.
    • Аналогічний ефект спостерігався на тлі обмеженого харчування у здорових мишей.
  • У мишей без РГР кількість рецепторів до інсуліну в скелетних м'язах було вище, ніж у здорових.
  • Фосфорилювання СИР-1 збільшує інсулінорезистентність. У мишей без РГР відсоток фосфорилювання СИР-1 виявився істотно менше.
    • Обмеження харчування ніяк не впливало на фосфорилирование СИР-1.
  • Багато досліджень вказують на відмінності секреторного профілю жирової тканини здорових мишей і мишей з генетично обумовленої резистентністю до ГР.
    • У останніх виробляється більше адипонектину, що обумовлює різницю рівнів глікемії і активності окислення ліпідів у названих груп.
• Збільшення стійкості до стресу
  • In vitro була виявлена ​​підвищена стійкість фібробластів з дерми ГР-резистентних мишей до цитотоксичних впливів в порівнянні зі здоровими.
    • Після того, як протягом 2 тижнів нокаутні мишам вводили ГР, їх фібробласти втратили стійкість до токсинів.
  • In vivo миші з ізольованим дефіцитом ГР виявилися більш стійкими щодо гепатотоксичних впливів.
    • Вчені пояснили цей феномен активацією печінкових ферментів у мишей з ГР-дефіцитом.
  • Ряд тестів виявив у мишей з гіпопітуїтаризмом і резистентністю до ГР значну стійкість до втрати когнітивних функцій з віком.
    • Встановлено, що гіпокамп нокаутних мишей захищений від токсичного впливу бета-амілоїду і оксидативного стресу.
    • У недавньому дослідженні було продемонстровано збільшення теломеразной активності і середньої тривалості життя у мишей при введенні антагоніста соматолиберина.
• Інші механізми:
  • Зниження кількості мутацій
  • Зміна спектра вироблених мРНК і генів, пов'язаних з пуріновим обміном
  • Зниження кількості позаклітинного колагену в серце і розміру кардіоміоцитів
  • Поліпшення захисту окістя від руйнування

Роль ГР в умовах обмеженого харчування

• Неодноразово підтверджувалося, що обмеження харчування збільшує тривалість життя.
  • Зменшення споживання їжі знижує
    • рівень ГР
    • чутливість печінки до сигналів ГР.
• У людей короткочасне обмеження харчування ніяк не позначалося на рівні ГР і ІФР-1 за винятком випадків, коли зменшувалася споживання білка.
  • У мишей короткочасне обмеження харчування викликало зниження концентрації, а довгострокове призводило до формування пульсуючого характеру вироблення ГР.
• У мишей з гіпопітуїтаризмом скорочення споживаної їжі на 30% протягом 2 місяців призвело до збільшення тривалості життя.
• Вчені припустили, що обмеження харчування погіршує роботу соматотропной осі за допомогою придушення вироблення Sirt-1, білка з сімейства сіртуїнів.
  • Цей механізм зумовлює зміну стратегії організму з росту і розмноження на самопідтримки і усунення помилок, тобто включається програма виживання.
• Було відмічено, що в умовах обмеженого харчування дикі тварини виживають успішніше домашніх і лабораторних.
  • Цей факт підтримує припущення про те, що одомашнення і селекція призводять до більшого генетичною різноманітністю, яке сприяє зростанню і розвитку тварин в умовах необмеженого харчування, але може знизити шанси вижити в більш суворих умовах.

Гормон росту і старіння людини

• Вплив ГР-дефіциту або резистентності на тривалість життя добре вивчено у мишей, але у людини ці механізми слабо вивчені.
• В одному довгостроковому дослідженні брали участь 99 громадян Еквадору з дефіцитом рецепторів до ГР:
  • Спостерігалося зменшення концентрації циркулюючого ІФР-1, карликовість і знижений рівень інсуліну.
  • Чутливість до інсуліну виявилася підвищеною, незважаючи на високу частоту зустрічальності ожиріння.
  • Ніхто з учасників не мав цукрового діабету.
    • У одного була виявлена ​​злоякісна пухлина.
  • Проведений аналіз показав: у цій групі рівень ранньої смертності був вищий, ніж в популяції, проте причини смерті відрізнялися.
    • Люди з дефіцитом рецепторів до ГР рідше вмирали від гострого порушення мозкового кровообігу
    • Найчастіше - в результаті нещасних випадків і алкоголізму.
  • Таким чином, ГР-резистентність не приводила до збільшення тривалості життя людей, але була пов'язана із захистом від певних вікових захворювань.

висновок

• Збільшення тривалості життя різних тварин на тлі ГР-дефіциту або резистентності доведено в безлічі експериментів.
• У мутантних мишей з дефіцитом або резистентністю до ГР спостерігається збільшення чутливості тканин до інсуліну. Локальне, яке залежить від ГР, збільшення експресії ІФР-1 в мозку, покращує когнітивні здібності мишей у порівнянні зі здоровими родичами.
• ГР і обмеження харчування впливають на тривалість життя різними, хоча і пересічними шляхами.
• Ефекти посиленою секреції ГР частково нагадують старіння: гіперсекреція ГР гіпофізом пов'язана з підвищенням ризику розвитку різних захворювань і зниженням очікуваної тривалості життя.
  • Можливо, патологічні ефекти акромегалії і гігантизму слід розглядати як прискорене старіння.

Список літератури

References

1. Bartke A. Pleiotropic effects of growth hormone signaling in aging. Trends Endocrinol Metab. 2011 року; 22 (11): 437-442. doi: 10.1016 / j.tem.2011.07.004.
2. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature. 1996; 384 (6604): 33. doi: 10.1038 / 384033a0.
3. Flurkey K, Papaconstantinou J, Miller RA, Harrison DE. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (12): 6736-6741. doi: 10.1073 / pnas.111158898.
4. Bartke A. Growth hormone and aging: a challenging controversy. Clin Interv Aging. 2008; 3 (4): 659-665.
5. Conover CA, Bale LK. Loss of pregnancy-associated plasma protein A extends lifespan in mice. Aging Cell. 2007; 6 (5): 727-729. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2007.00328.x.
6. Selman C, Tullet JMA, Wieser D, et al. Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. Science. 2009 року; 326 (5949): 140-144. doi: 10.1126 / science.1177221.
7. Taguchi A, Wartschow LM, White MF. Brain IRS2 signaling coordinates life span and nutrient homeostasis. Science. 2007; 317 (5836): 369-372. doi: 10.1126 / science.1142179.
8. Lupu F, Terwilliger JD, Lee K, Segre GV, Efstratiadis A. Roles of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in mouse postnatal growth. Dev Biol. 2001; 229 (1): 141-162. doi: 10.1006 / dbio.2000.9975.
9. Stuart JA, Page MM. Plasma IGF-1 is negatively correlated with body mass in a comparison of 36 mammalian species. Mech Ageing Dev. 2010 року; 131 (9): 591-598. doi: 10.1016 / j.mad.2010.08.005.
10. Bonkowski MS, Dominici FP, Arum O, et al. Disruption of growth hormone receptor prevents calorie restriction from improving insulin action and longevity. PLoS One. 2009 року; 4 (2): e4567. doi: 10.1371 / journal.pone.0004567.
11. Bonkowski MS, Rocha JS, Masternak MM, Al Regaiey KA, Bartke A. Targeted disruption of growth hormone receptor interferes with the beneficial actions of calorie restriction. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 (20): 7901-7905. doi: 10.1073 / pnas.0600161103.
12. Zhou Y, Xu BC, Maheshwari HG, et al. A mammalian model for Laron syndrome produced by targeted disruption of the mouse growth hormone receptor / binding protein gene (the Laron mouse). Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94 (24): 13215-13220.
13. Dominici FP, Argentino DP, Munoz MC, Miquet JG, Sotelo AI, Turyn D. Influence of the crosstalk between growth hormone and insulin signalling on the modulation of insulin sensitivity. Growth Horm IGF Res. 2005; 15 (5): 324-336. doi: 10.1016 / j.ghir.2005.07.001.
14. Salmon AB, Murakami S, Bartke A, Kopchick J, Yasumura K, Miller RA. Fibroblast cell lines from young adult mice of long-lived mutant strains are resistant to multiple forms of stress. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 289 (1): E23-E29. doi: 10.1152 / ajpendo.00575.2004.
15. Bokov AF, Lindsey ML, Khodr C, Sabia MR, Richardson A. Long-lived ames dwarf mice are resistant to chemical stressors. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 року; 64 (8): 819-827. doi: 10.1093 / gerona / glp052.
16. Amador-Noguez D, Zimmerman J, Venable S, Darlington G. Gender-specific alterations in gene expression and loss of liver sexual dimorphism in the long-lived Ames dwarf mice. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 332 (4): 1086-1100. doi: 10.1016 / j.bbrc.2005.05.063.
17. Sharma S, Rakoczy S, Dahlheimer K, Brown-Borg H. The hippocampus of Ames dwarf mice exhibits enhanced antioxidative defenses following kainic acid-induced oxidative stress. Exp Gerontol. 2010 року; 45 (12): 936-949. doi: 10.1016 / j.exger.2010.08.013.
18. Garcia AM, Busuttil RA, Calder RB, et al. Effect of Ames dwarfism and caloric restriction on spontaneous DNA mutation frequency in different mouse tissues. Mech Ageing Dev. 2008; 129 (9): 528-533. doi: 10.1016 / j.mad.2008.04.013.
19. Bates DJ, Li N, Liang R, et al. MicroRNA regulation in Ames dwarf mouse liver may contribute to delayed aging. Aging Cell. 2010 року; 9 (1): 1-18. doi: 10.1111 / j.1474-9726.2009.00529.x.
20. Ratajczak J, Shin DM, Wan W, et al. Higher number of stem cells in the bone marrow of circulating low Igf-1 level Laron dwarf mice-novel view on Igf-1, stem cells and aging. Leukemia. 2011 року; 25 (4): 729-733. doi: 10.1038 / leu.2010.314.
21. Sonntag WE, Xu X, Ingram RL, D'Costa A. Moderate caloric restriction alters the subcellular distribution of somatostatin mRNA and increases growth hormone pulse amplitude in aged animals. Neuroendocrinology. 1995; 61 (5): 601-608.
22. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008; 7 (5): 681-687.
23. Cohen DE, Supinski AM, Bonkowski MS, Donmez G, Guarente LP. Neuronal SIRT1 regulates endocrine and behavioral responses to calorie restriction. Genes Dev. 2009 року; 23 (24): 2812-2817. doi: 10.1101 / gad.1839209.
24. Dani SU, Dani MAC, Freire IL, et al. Survival of the thriftiest: restricted nurture reveals the thrifty nature of a growth gene in Bos indicus. Genet Mol Res. 2010 року; 9 (2): 1032-1044. doi: 10.4238 / vol9-2gmr844.
25. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med. 2011 року; 3 (70): 70ra13. doi: 10.1126 / scitranslmed.3001845.